纽约时报于7月19日发表了调查报道，详细介绍了新药阿杜卡奴单抗（药名为Aduhelm） 获得美国食品和药物管理局的审批过程，此药旨在减缓阿兹海默症的发展，但临床效果非常微小，因此社会上对该药获批表现出了很大的反弹。食品药品管理局目前正在对审批过程进行内部审查，而纽约时报则通过获取的资料整理出了一些不寻常的疑点。
在美国食品和药物管理局（FDA）决定是否批准百健公司（Biogen）充满争议的阿兹海默症药物阿杜卡奴单抗（Aducanumab）的最后期限前两个月，一个由机构高级官员组成的委员会一致认为，没有足够的证据证明此药物有效。
这个委员会是一个由15名官员组成的小组，负责审查复杂的医学问题，当时得出的结论是在批准该药物之前有必要进行另一项临床试验。根据时报获得的会议记录显示，委员们认为，批准可能 “导致数以百万计的患者，在没有任何实际受益迹象的情况下服用阿杜卡奴单抗。而更糟糕的情况里，它甚至会造成伤害。”
会议记录说：“至关重要的是，要在完全确定后才能做出决定。”
这次会议的细节以前没有被报道过，说明美国药品管理局中批准阿杜卡奴单抗的支持者，至少有三次收到了同一个明确的信息，即证据没有令人信服地表明这种药物可以减缓认知能力的下降。
6月7日，药品管理局还是为该药物开了绿灯，而这一决定遭到了许多阿尔茨海默氏症专家和其他科学家的严厉斥责，并呼吁调查该机构怎么会批准一种对其疗效缺乏足够证据的治疗方法。
管理局如何以及为什么要批准这种名为 Aduhelm 的静脉注射药物，已经引起了极大争议，并引发了调查。百健公司后来将成药阿杜卡奴单抗定价为每年5.6万美元。国会的两个委员会正在调查批准程序和定价。很多事情仍然是未知的，但时报的调查发现，最终引向批准的过程出现了几个不寻常的转折，包括在审查工作中，药品管理局与百健公司的合作，远比正常情况下更密切。
根据时报查阅的文件，在一个消费者权益团体要求监察长进行调查后，关于密切合作的指控促使药品管理局进行了一次内部调查，但没有披露结果。
尽管这是被认为是该机构多年来最有影响和最有争议的决定之一，但管理局的领导人，代理局长珍妮特·伍德科克没有参与审议，并将最终裁决权留给了负责药物申请的中心负责人。
在给媒体书面答复中，药品管理局为其批准Aduhelm的决定进行了辩护，这也是18年来第一个获准治疗阿尔茨海默症的药物。
药品管理局说：“本机构没有降低标准，并从未考虑这样做。”
该机构说，这一决定是“根据科学、医学、政策和判断，按照适用的法律和监管标准所作出的。”
在对问题的书面答复中，百健公司说：“百健公司百分之百地对Aduhelm，和使其获得批准的临床数据保持信心。”
面对越来越大的压力，伍德科克最近呼吁监察长调查审批程序，并公开承认存在“程序问题”，但没有描述这些问题是什么。
曾撰写过该机构的历史的前药品管理局高级官员韦恩·派斯说：“这一事件极大地动摇了药品管理局的诚信。管理局有义务确保所有的证据都被调查，所有的途径都被探寻，以确保这是个基于科学而不是受其他东西影响的决定。”
不理想的数据
虽然一些阿尔茨海默氏症专家确实支持批准的决定，因为患者缺乏治疗选择，但许多人说，批准一种效益证据不明确的药物是一个错误，而且试验表明此药物甚至可能导致脑部肿胀或脑出血。
两项几乎相同的阿杜卡奴单抗后期临床试验在2019年被终止，因为一个独立监测委员会认为此药物似乎没有帮助患者。百健公司后来的分析发现，在一项试验中接受最高剂量的阿杜卡奴单抗的参与者认知衰退的减缓非常轻微，另一项试验的参与者根本没有受益。
分析师们预测，这种药物可以为百健公司带来数十亿美元的收益。但自批准以来，一些主要的医疗中心已经决定不提供这种药物，美国神经学协会的执行委员会告诉其医生成员：“根据临床证据，Aduhelm不应该在这个时候被批准。”
甚至一些参与了该公司阿杜卡奴单抗研究早期阶段的科学家在接受采访时也说，他们不同意药品管理局的决定。
前百健公司高级医疗主管维希亚·维格利埃塔说：“这一药物不该被批准。”
尽管她帮助设计了该药物的两个后期临床试验，她仍然表示：“它违背了我在科学上所相信的一切，它降低了监管机构的严谨性。”
正因为如此，维格利埃塔说：“我个人感到非常沮丧，这不是我的团队和我做研究设计工作的原因。”
在6月份宣布批准时，药品管理局承认没有足够的证据表明此药物会帮助病人。相反说它是在一个被称为“加速批准”的计划下为Aduhelm开绿灯的，这个计划允许在没有令人信服的益处情况下批准药物。条件是这些药物是针对治疗选择很少的严重疾病，并且这种药物影响疾病生物学（被称为生物标志物）的方式，能够“有可能预测临床利益”。
管理局给出的理由是：此药物能减少阿尔茨海默氏症患者大脑中结成斑块的一种关键蛋白质，但是负责审查阿杜卡奴单抗的机构官员，在早前的公开会议上曾表示不会支持这一理由。许多阿尔茨海默氏症专家说，没有足够的证据表明减少这种淀粉样蛋白会减缓记忆和思维问题。
围绕批准该药物的许多问题，都集中在药品管理局和百健公司在申请过程中似乎过于密切的工作关系。这包括在2019年夏天每周都举行数次会议，共同评估数据并规划前进的道路，以及百健和药品管理局联合向一个独立专家委员会提交了报告。
在12月和1月收到消费者权益团体“公共公民”(Public Citizen)的来信，要求对该合作关系进行监察长调查后，药品管理局开始进行内部审查，重点关注这一问题。
调查是在春季进行的，因为对此药物的决定期限迫在眉睫，由药物评估和研究中心的一个办公室进行。该中心也包括领导阿杜卡奴单抗评估的办公室。公共公民说它没有被告知正在进行调查。百健公司说，药品管理局在调查中并没有联系过该公司。
目前还不清楚内部审查的结论是什么。
此次批准是阿杜卡奴单抗审批过山车之旅的高潮，在2019年3月试验被中止时，药物的前景似乎已经完结。不到两个月后，百健公司决定，由于随后的分析发现，在一项试验中使用高剂量的患者略有益处，它将重新努力使药物获得批准。
官商合作
那年5月，百健公司的首席医疗官艾尔·桑德罗克与负责审查阿尔茨海默病药物的药品管理局办公室主任比利·邓恩，在两人都参加的一次神经学会议上安排了非正式会面。在这次会面上，桑德罗克向邓恩展示了一些用于新分析结果的数据。
讨论导致了几周后在药品管理局园区内举行的正式会议。根据会议记录，百健公司和邓恩的团队决定：“当务之急是投入大量资源，以便能更全面地理解阿杜卡奴单抗的现有数据。”
会议记录说：“鉴于阿杜卡奴单抗开发项目独特的现状 ，进一步的分析最好由本机构和赞助者通过双边合作来进行，即通过‘工作流’或‘工作组’的形式合作。”
百健公司说，合作的想法是由管理局方提出的，而且是“精心构建并记录的，并允许了药品管理局进行适当的深度分析。”
药品管理局说，它“经常与工业界密切合作”，特别是“在对破坏性疾病的治疗有重大需求的方面。”
据一位熟悉会议的人说，当百健公司的官员向公司的董事会介绍情况时：“大家都对情况的发展非常惊喜，也没想到阿杜卡奴单抗实际上还可能有一条前进的道路。”
随着这个过程的展开，一位前雇员对合作的工作流程感到惊讶，他说：“我感到震惊的是，各团队之间的互动居然如此密切。”
当阿杜卡奴单抗处于试验阶段时，邓恩和为百健公司监督该药物临床开发的萨曼莎·巴德·海伯莱因（Samantha Budd Haeberlein）在其他几个项目上也一起共事，一些科学家、前药品管理局官员和前百健公司员工都说，他们认为这种互动，模糊了监管机构和监管范围内的公司之间的界限。
这些互动，包括2018年发表的帮助理解阿尔茨海默病生物学的框架，由阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里罗(Maria Carrillo)召开的工作组推动，这个协会理论上是一个病人倡导组织，后来促成了阿杜卡奴单抗的批准，尽管工作组中几位科学顾问说证据还不够。
这一框架，后来也成为了由邓恩团队起草的药物管理局审查阿尔茨海默病药物的新指南。
邓恩和巴德·海伯莱因还在阿杜卡奴单抗试验期间，多次联合发表演讲或一起出现在会议小组中。
曾担任药品管理局副局长和其上级机构，卫生与公众服务部总顾问的威廉·舒尔茨说，这种互动是不明智的。
他说：“药品管理局的官员，与那些正在等待申请被批准的公司的雇员合作出版和演讲是不合适的。这破坏了监管机构和被监管行业之间的基本公平关系，而作为被赋予裁决药品安全性和有效性的联邦机构，药品管理局的信誉也被此举破坏了。”
药品管理局说，参与“制定阿尔茨海默氏症框架的小组是管理局的职责之一，但拒绝对联合演讲发表评论，也不说邓恩参与这些演讲是否事先得到了批准。
当被问及巴德·海伯莱因与管理局官员的工作关系时，百健公司的全球安全和监管科学负责人普利亚·辛格哈尔说，“私人关系并不能支配监管过程或其结果。没有任何关系会凌驾于数据之上”。
去年11月，百健公司和邓恩的团队向一个独立专家组成的咨询委员会提交了一份联合审查报告。委员会的任务是评估阿杜卡奴单抗是否可以获得批准。通常情况下，公司和药品管理局的审查人员本应该分别进行陈述。
企业和官员的联合陈述，断言有“大量的有效证据支持批准”药物，根据一位前药品管理局官员的描述，他们使用了科学报告中不常见的“异常热情的语言”，将单一的阳性试验描述为“特别有说服力”，而试验显示在一个总分为18分制的测试中，更高剂量引起了0.39分的下降。
这个乐观的结果，并不是药品管理局中所有部门的结论，管理局的生物统计办公室得出了相反的评估结果，在提交给委员会的一份单独审查报告中写道：“没有令人信服的、实质性的治疗效果或疾病减缓的证据。”
在为期一天的会议结束时，咨询委员会以压倒性多数认同了生物统计办公室的评估。对于是否有足够的证据证明该药物对患者有帮助的问题，小组的10名成员投了反对票，一名成员表示不确定。没有人投赞成票。
前药品管理局官员派恩斯说：“几乎全票反对批准，然后药品管理局却转而批准，这从未发生过。”
在咨询委员会会议之后的几个月里，邓恩和他的团队继续为药物能获得常规批准而努力。
但是，当这个案例被提交给管理局的医疗政策和计划审查委员会时，在3月31日和4月7日的会议上，15名成员中的绝大多数都表示，证据没有达到 “使公众对该药物的效用产生信心”的门槛。委员会同意，进一步试验是必要的，但也可能是“更短和更有效的试验”，这反驳了审批倡导者的论点，即另一项试验将需要几年时间。
尽管委员会仅为批准决定提供建议，但并不作出批准决定，委员会也认同：“尽管存在不确定性”，但一些病人仍会接受这种药物，会议记录内说：“但委员会强调，这不该影响监管决定。”
在会议接近尾声时，加速审批的想法出现了，由药品管理局肿瘤中心的负责人瑞克·帕兹杜尔提出，他不是理事会成员。会议里也没有详细讨论这个问题，但在会议结束后，鉴于委员会拒绝通过标准批准，加速批准似乎是使药物上市的唯一途径。
4月26日，邓恩的上司、药物评价和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼主持了一个关于加速审批的小型会议。
加速审批从未被用于阿尔茨海默氏症药物。
药品管理局的邓恩自己于2018年发布的关于阿尔茨海默氏症药物的最新指南中说，“尽管进行了大量研究”，但该疾病尚未达到“加速批准的标准”。指导意见说，这是因为“不幸的是，目前没有足够可靠的证据”证明，攻击淀粉样斑块或阿尔茨海默氏症的其他生物标志物“将有理由预测临床效益”。
而在11月的咨询委员会会议上，邓恩说，在考虑是否批准阿杜卡奴单抗时，“我们不把淀粉样蛋白作为判断疗效的替代物。”
根据加速审批，在药物上市的同时，公司必须进行额外的试验，这是一项昂贵的工作。百健公司说它的目标是获得标准批准，认为数据可以证明疗效。
在4月26日的会议上，卡瓦佐尼邀请了两位不涉及神经系统药物的官员，但他们曾频繁使用加速审批。帕兹杜尔和最高疫苗监管者彼得·马克。他们和卡瓦佐尼投票决定给予阿杜卡奴单抗这样的批准，药理学办公室主任伊萨姆·赞因，和领导药品管理局和百健合作项目内部审查的杰克琳·科里根·科里也都投票批准。
转化科学办公室主任沙弗赫利·巴克曼·加纳，她也同时负责监督药理学和生物统计学办公室，并没有投赞成或反对票，她说对两种论点都能理解。药品管理局文件说，唯一明确的反对票是生物统计办公室主任希尔瓦·科林斯，“表示她认为没有足够的证据，支持加速批准或任何其他类型的批准。”
药品管理局的发言人费尔伯鲍姆说，该机构 “认为淀粉样β斑块的减少有理由预测临床益处，因此符合加速批准的要求。”
他说，2018年的指导意见“不再反映当前的科学状况”，他引用了阿杜卡奴单抗的数据和其他抗淀粉样蛋白药物的早期阶段试验。但许多阿尔茨海默氏症专家说，这些证据不足以将淀粉样蛋白的减少与减缓认知能力下降的可能性联系起来。
管理局补充说，决定考虑到了，很多患者表示 “他们愿意接受临床效益中的一些不确定性，以尽早获得一种具有潜在临床价值的药物”。
根据时报获得的文件，4月28日，百健公司被告知，阿杜卡奴单抗现在正经历加速审批评估而不是标准审批。
文件还显示，百健公司提交了一份药物说明草案，说明哪些病人应该有资格接受治疗，这是药物审查的最后阶段的一个常见步骤，以求获得可能的批准。直到批准被宣布前一周，草案的说明上还列出了“禁忌症”，即使患者无法获得该药物的医疗条件。
然而，最终批准的说明，在禁忌症下只有一个词，无。
药品管理局说自己不对此发表评论。百健公司说，经过 “深思熟虑”，这样的结论是应该由“现实世界中的治疗医生”，来决定哪些病人该接受这种药物。
对拟议的说明进行了另一项修改。在批准之前，说明中药物的目的是“延迟阿尔茨海默病患者的临床衰退”，但后来收到一条评论后，被改为“用于治疗阿尔茨海默氏病”。
这条评论说，药品管理局的处方药推广办公室，“考虑到该产品是在加速批准的情况下被批准的，因此对‘延迟临床衰退’这一短语的推广含义，表示担忧。”
这条评论同时警告说：“在促销背景下，这句话暗示了对疗效的保证。”
