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长生不老将成真?亿万富豪出资30亿,顶级科学家组团破解细胞再生之谜(收费)

经济学人发表文章,介绍了一个由顶级科学家团队组成的生物医学公司,这家公司集过去几十年生物新发现之大成,试图找到让人们的细胞回到出厂设置、从而永葆青春的办法,这个诱人的想法得到了30亿美元的资金,成为史上获得融资最多的创业公司。

Photo by Corina Rainer on Unsplash 

这年头,创业公司多如过江之鲫,但很少有创业公司在起步时就能获得30亿美元的资金。然而,这正是阿图斯实验室(Altos Labs)公司具备的优势。

启动这个无疑是“史上融资最多的创业公司”而进行的准备工作已经传了几个月,公司终于于1月19日正式宣布了名字及其运作方式。而且,30亿美元相对于公司计划生产的产品来说,有可能还是便宜的。因为其创始人里克·克劳斯纳、汉斯·毕晓普和尤里·米尔纳希望有一天能向世界提供的“炼金术”是一种永葆青春的药物。

过去也有人尝试生产这种药物。2013年,在谷歌(现在的Alphabet)的支持下,一家名为Calico Life Sciences的机构成立了,这家公司的创始人之一是拉里·佩奇(谷歌创始人之一)。目前,Calico Life Sciences还没有生产出成品。

同年,运营私人版人类基因组计划的克雷格·文特尔(Craig Venter)和创办X奖基金会(一个非营利性基金会,致力于推动对人类有益的创新技术)的彼得·迪亚曼迪斯(Peter Diamandis)走到了一起,成立了“人类长寿公司”,但后来他们俩闹翻了。这家公司也就此沉寂。

在这个领域还有一连串的希望,其中许多希望的背后都有像米尔纳和佩奇这样的亿万富翁,因为延长生命是拥有其他一切者(通常是男人)特别感兴趣的领域。事实上,有传言称杰夫·贝佐斯是阿图斯的投资者之一,但阿图斯公司不愿证实。

在山上散步

不过,阿图斯的创始人似乎对他们所做的事情非常认真。从过去几十年的生物学发现来看(特别是其中的两项发现),他们相信他们已经摸到了如何逆转细胞老化这一问题答案的边缘。他们还招募了一个超明星科学家阵容来帮助他们寻找答案。

阿图斯实验室Logo。图源:公司官网

他们可能要面对的疾病包括认知障碍和神经变性,糖尿病和相关的代谢问题,还有癌症。最终,处理这些疾病可能不会大大延长平均寿命,但它肯定会增加术语中所说的“健康寿命”(即寿命不会延长,但健康水平大大提高,且能保持年轻状态)。

阿图斯这个名字是由美国国家癌症研究所前所长克劳斯纳和米尔纳想出来的,米尔纳是一位企业家和风险资本家,常常在硅谷边缘的丘陵地带、富豪郊区洛思阿图斯(Los Altos)散步。然后,他们招募了曾担任癌症检测公司GRAIL老板的毕晓普作为公司的业务主管。

公司围绕的两项发现是山中转录因子(Yamanaka transcription factors )和综合应激反应(ISR)途径。山中转录因子是由京都大学的山中伸弥于2006年发现的,是四种基因调节蛋白,本质上能够使细胞恢复到出厂设置。在这种情况下,“出厂设置”是指胚胎干细胞所享有的一种被称为多能性的状态。多能细胞能够产生后代、并能够分化成各种各样的特殊细胞。

在实验室动物中诱导山中因子的早期实验往往会导致畸胎瘤,其中的细胞会变成奇怪的组织混合物。不过,后来人们发现,只需短暂地激活相关基因,就可以通过部分重置来避免这一问题。这一过程的结果是,细胞不需要“特殊化”,就可以恢复年轻时的健康状态。

在小白鼠身上的实验表明,这可以阻止早衰症的发展,早衰症是一种突变引起的综合症,会使身体快速老化,山中转录因子可以促进受伤肌肉的愈合,并可以保护肝脏免受扑热息痛(一种广泛使用的止痛药)的伤害。

Photo by Hal Gatewood on Unsplash 

与有明确发现日期的山中因子相比,ISR途径的发现是循序渐进的。生物学最重要的概念之一是“平衡”,即在面对外部的压力变化时,维持一个恒定的内部环境。ISR在细胞水平上做到了这一点。

当检测到细胞受到压力时,无论这种压力的来源是外部的,如氧气或营养物质的剥夺,或病毒感染,还是内部的,如错误折叠的蛋白质的积累或潜在的致癌基因的激活,ISR都会启动一个紧急程序来重置蛋白质的制造。

如果这还不能解决问题,它就会按下自我毁灭的按钮,在一个叫做细胞凋亡的过程中炸毁它所在的细胞,以阻止它成为疾病的源头。

挑选和混合

在创始人看来,这两项发现,通过重置发生问题的ISR路径,可以使生病的细胞恢复健康,并滋补逐渐老化的健康细胞。最初的研究计划是在英国剑桥、加州大学旧金山分校和圣地亚哥的三个校区进行的。

这些研究所将分别由分子生物学家沃尔夫·赖克、生物化学家和分子生物学家彼得·沃尔特和发展生物学家胡安·卡洛斯·伊兹皮苏阿·贝尔蒙特领导。每个研究所将轮流容纳大约6个研究小组,对这一领域的各个方面进行研究。

赖克是从剑桥附近的独立生物医学研究实验室Babraham研究所挖来的,他是一个叫做表观遗传基因调控领域的专家。在这一过程中,基因的表达是由DNA在染色体中的排列方式控制的,山中因子也是这样运作的。

沃尔特现在依然在加利福尼亚大学旧金山分校工作,研究细胞内蛋白质的行为。他从一开始就参与了ISR路径的研究。伊兹皮苏阿·贝尔蒙特在圣地亚哥北郊拉霍亚的索尔克研究所管理基因表达实验室,他也深度参与了对山中因子的研究。事实上,正是他发现了山中因子有可能在不进行完全重置的情况下恢复活力,以及由此产生的所有可能的医学成果。

此前,那些寻求将山中因子转化为医学突破的人一直研究干细胞疗法,以使体内已有的组织再生,同时也在研究培育器官用于移植的想法。伊兹皮苏阿·贝尔蒙特开辟了第三条恢复活力的途径,也就是阿图斯公司试图利用的途径。

山中伸弥是自愿参与这一研究的,也就是说,他没有报酬。事实上,正是通过他,米尔纳才对延缓衰老和年轻化问题产生了兴趣。2013年,山中伸弥是首批突破奖(Breakthrough prize)得主之一,这个奖项是米尔纳和一些志同道合的硅谷大佬们想出来的,试图在资金上挑战诺贝尔基金会。虽然山中伸弥不会管理任何一个研究所,但他会帮助在日本召集一个合作者网络。

科学拼图的最后一块是人工智能,这在如今几乎是不可避免的。这个部分由托雷·格雷佩尔负责,他是谷歌的人工智能公司DeepMind的主要负责人之一。

Photo by Talha Hassan on Unsplash 

细胞是由数以千计的分子组成的,没有人工智能,就无法模拟细胞内的情况。人工智能现在已经开始着手解决这个问题,DeepMind的AlphaFold程序最近的成功就说明了这一点,这个程序能够从蛋白质的化学结构中预测它将如何折叠成一个功能性的形状。格雷佩尔的软件将尝试解析来自公司研究人员的大量数据。

此外,如果这份名单(其中只包含一位诺贝尔奖获得者,即山中伸弥)还不够耀眼的话,该公司的董事会还包括其他三位诺贝尔奖获得者。大卫·巴尔的摩是一位生物多面手,他因研究病毒而获奖;珍妮弗·杜德纳是一种名为CRISPR-Cas9的基因编辑技术的联合发明者,这项技术推动了生物技术的发展;弗朗西斯·阿诺德因指导酶的进化而获奖。

那么,这一切将如何发展?最大的风险可能是参与者们跟他们目标之间还有相当大的距离。他们将要做的事情,至少在公司发展的早期,跟他们以前的工作内容并没有什么不同,只不过预算更大而已。另一方面,目前还没有现成的产品可以开发成商业产品。

不过,30亿美元是一个巨大的财政缓冲。它为改变方向和从错误中恢复提供了余地。正如鲍勃·内尔森(他的公司ARCH Venture Partners投资了2.5亿美元,这是其有史以来最大的一笔投资)所观察到的,这笔资金使得阿图斯有能力建立自己的开发部门,而不必像较小的初创公司那样,依赖出售知识产权给现有的制药公司来获得资金。

因此,尽管内尔森确实提到了提高老年人免疫系统中的T细胞反应,以及处理糖尿病患者胰腺中功能不良的胰岛细胞有可能成为早期的药物开发方向,但是从一开始就没有明确的产品似乎不是一个大问题。每个参与其中的人似乎都相信,用于销售的产品总会出现的。

重启细胞,拒绝衰老

阿图斯的创始人正在模仿贝尔实验室(Bell Labs)为代表的那种老式企业实验室,只不过没有他们背后没有当时的美国电话垄断企业“贝尔系统”支持着他们。

贝尔雇用了顶级科学家,让他们继续工作,这才有了晶体管和激光的发现。但这些都是物理学的产物,不是生物学的。阿图斯公司的方法似乎与Calico生命科学公司采取的方法相似,但Calico生命科学公司的执行效果并不好。虽然被任命为阿图斯首席执行官的哈尔·巴伦曾经是Calico公司的研究主管,但他可能已经有了更好的想法。

更根本的是,从生物学的角度来看,人们对能在多大程度上控制衰老持怀疑态度。尽管表面上看,多细胞生物体并不像机器那样简单磨损。像生物学中的其他东西一样,衰老的过程受到自然选择的约束,虽然具体细节尚有争议,但有一个总体原则,即所谓的可抛弃体细胞理论(disposable-soma theory),这个理论似乎制约着的阿图斯想要实现的目标。

注:可抛弃体细胞理论,指细胞修复需要巨大的能量,而一个有机体只有有限数量的资源可以分配给它的各种细胞,因此,在生长和生殖上的更大投资将造成在DNA修复维护上的投资减少,导致细胞损伤增加,端粒缩短,突变积累,干细胞受损,最终导致衰老。

可抛弃体细胞理论理论的前提是,对人类来说,死亡是不可避免的。意外、感染、捕食者或对手都有可能让人死亡。因此,进化论选择升级个体年轻时的细胞而相对忽视年老时细胞的修复功能是有道理的,因为老的时候他们可能已经死亡或被杀。

Photo by Nathan Dumlao on Unsplash 

从这个角度来看,衰老是无法逆转的自然规律。只要基因把好的功能给了年轻的时候,坏的功能就不得不留给年老时。修复功能不需要完美,只要能够保证生命的顺利成长就可以了。

因此,抗癌机制在生命的头几十年里处于最佳状态,但随着时间的推移会变得迟钝。免疫系统也是如此。尽管毫无疑问,阿图斯的科学家将立足于他们的出发点,但他们肯定要将分子生物学的更多方面纳入研究中。

克劳斯纳和他的同事提出的反驳是,重置时钟是一个自然过程。它在每一代都会发生。当我们创造新生命的时候,生殖细胞将所有的细胞都重置了,它们真的恢复到了出厂设置。

如果这些细胞的时钟可以被重置,为什么其他细胞不能呢?米尔纳、内尔森和其他支持阿图斯公司的人是否能看到他们的投资回报,将取决于这个问题的答案。不管怎么说,这个问题被提出来,已经相当诱人。