本文刊发在经济学人。

疫苗的重要性，往往在它们失效时最为明显。

新冠疫情表明，当科学家仍在研发疫苗时，新病毒可以多么迅速地传播。快速进化的病毒还能够逃避已有的免疫保护。

每年的流感疫苗都是根据科学家对前一季流行毒株的最佳预测来设计的。2025年，在世界卫生组织选定疫苗株之后，H3N2毒株又发生了多次突变，削弱了疫苗效果，导致美国和欧洲都出现了来势汹汹的早期流感季。

这些不足是疫苗工作机制的必然结果。疫苗通过训练免疫系统识别病原体外表的特定特征，但这些特征会发生变化。一种应对方式是加快疫苗生产速度，以匹配新变种。但还有另一种策略：如果疫苗能针对一类病毒（如流感或冠状病毒）而非单一病毒，会怎样？

更诱人的是，如果一针疫苗能同时防护多类病毒、细菌甚至过敏原，又会怎样？

大多数疫苗通过激活免疫系统中基于“记忆”的部分来发挥作用。这一“适应性”系统主要由B细胞和T细胞组成，它们携带能识别特定抗原的受体——抗原是病毒或细菌表面的分子。

当新病原体进入体内时，匹配的免疫细胞会识别入侵者并开始复制，这一过程可能需要数天，使感染有机会扩散。不过在首次暴露后，一些免疫细胞会作为记忆细胞长期存在。

疫苗正是利用这一机制，通过提前呈现无害版本的抗原来“预训练”免疫系统。在新冠疫苗中，这是刺突蛋白的一部分；在流感疫苗中，通常是血凝素蛋白的头部，这也是流感病毒“H”分类的来源（例如H1N1）。

但这些部位恰恰也是最容易发生突变的区域，使病毒能够逃避免疫记忆。

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提高疫苗对不同病毒变体有效性的一个方法，是让其针对变化较少的特征。加州理工学院的帕梅拉·比约克曼及其团队开发了一种“马赛克”冠状病毒疫苗，由微小的分子结构组成，类似拥有60个面的微型足球，每个表面嵌有一段刺突蛋白。

在一种版本中，这些表面随机排列了八种不同的刺突蛋白片段，其中一种来自新冠病毒，其余来自不同的类SARS病毒。

在对小鼠和猕猴的实验中，这种疫苗诱导免疫系统对各病毒共有的刺突蛋白部分产生反应。B细胞有两个“手臂”，当两者同时结合目标时结合最牢。

在马赛克结构中，针对保守（变化最少）区域的B细胞更容易成功结合，从而被大量扩增并形成记忆细胞。研究人员发现，这种疫苗甚至能保护动物免受未包含在疫苗中的原始SARS病毒感染。

不过，这类复杂分子难以生产和监管。为此，研究人员正在开发一种信使核糖核酸（mRNA）版本的疫苗，通过注射后让动物自身细胞组装疫苗。mRNA编码多种刺突蛋白变体，并指导细胞利用自身膜结构形成“马赛克球”，从而在体内生成这些微型疫苗结构。

其他科学家也在将类似方法应用于流感。杜克大学的研究人员创造了8万种血凝素变体，并将其混合注射到小鼠和雪貂体内。这种疫苗通过迫使免疫系统针对蛋白中较稳定的“柄部”区域产生反应，从而对多种流感毒株提供广泛保护。

研究负责人尼古拉斯·希顿表示：“这就像（下棋）将死了，病毒无法绕过。”

一些广谱疫苗的人体试验已经展开，但研究正受到政治因素影响。美国卫生部长小罗伯特·肯尼迪呼吁研究基于他所说的“自然免疫”的疫苗，同时对mRNA持怀疑态度。然而，目前最有前景的广谱方案大多依赖mRNA技术。在他的新政策下资助的一项试验正在测试由灭活病毒混合制成的流感疫苗，一些研究人员对此能否产生广泛免疫反应表示怀疑。

这些广谱方法仍依赖与传统疫苗相同的原理：训练适应性免疫系统识别病原体的特征，只是这些特征更不易变化。但斯坦福大学的一项新研究提出了不同思路：不是让免疫系统记住特定病原体，而是让肺部始终保持高度警戒，以快速应对几乎所有入侵病原体。

这一方法部分依赖先天免疫系统，它反应更快但不具特异性，包括巨噬细胞等可吞噬病原体的细胞。长期以来，人们认为先天免疫系统没有记忆，但近年研究表明并非如此。

这一发现源于已有百年历史的卡介苗。科学家早就注意到，接种卡介苗后，人群对其他感染的死亡率也显著下降。这说明先天免疫系统也可以被训练。卡介苗通过调节免疫细胞中某些基因的开启或关闭，使其保持高警觉状态，并促使T细胞进入肺部，通过细胞因子持续激活先天免疫系统。

斯坦福团队试图重现这一效果。他们开发了一种鼻喷疫苗，包含两个成分：一种可立即激活先天免疫细胞的分子，以及一种无害的鸡蛋蛋白作为抗原，从而促使T细胞进入肺部并持续激活免疫系统数月。

研究人员在几周内向小鼠鼻腔滴入疫苗四次，发现其对新冠病毒及相关病毒具有防护作用，肺部病毒水平比未接种小鼠低约700倍，效果持续至少三个月。随后他们测试细菌，发现小鼠也能抵御金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌感染，甚至对过敏原的反应也减弱。

荷兰拉德堡德大学免疫学家米哈伊·内泰亚评价称：“这是一项非常漂亮的研究。”

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尽管前景令人兴奋，但仍处于早期阶段。斯坦福团队计划开展人体试验，目前正在筹集一期临床试验资金。他们认为，这种疫苗符合小罗伯特·肯尼迪对“自然免疫”广谱疫苗的期待。但即便政治允许，生物学本身也可能构成限制。小鼠实验结果往往无法直接转化到人体，而且人类免疫反应存在巨大个体差异。

大多数科学家认为，这类广谱疫苗应作为传统疫苗的补充。

“传统疫苗已经经过两百年的验证，”该研究负责人巴利·普伦德兰表示。通用疫苗可能持续时间较短，对特定变体的保护较弱。但当新病毒跨物种传播，或流感病毒在冬季突变时，人类将为拥有这样的疫苗而感到庆幸。